分泌性中耳炎發病機理免疫學新進展

分泌性中耳炎發病機理免疫學新進展

聽力學及言語疾病雜志 1999年第4期第7卷 綜述

作者：黃維國 楊長青 姜鴻彥

單位：第四軍醫大學西京醫院耳鼻咽喉科(西安 710032)

　　姜鴻彥　審校

　　分泌性中耳炎(som)是耳科的常見疾病，是以中耳積液(mee)及聽力下降為主要特征的中耳非化膿性炎性疾病，其發病機理不甚明確，近幾年來國內外眾多的研究表明免疫反應與som發病密切相關。

　　1　病原體　細菌和病毒感染是一個重要的致病因素。八十年代以後不少學者已先後從som的滲出物中找到不同的細菌。如：厭氧菌、外色體的細菌、肺炎鏈球菌和嗜血流感桿菌等^［1］。okamoto等^［2］應用聚合酶鏈反應(pcr)技術在mee中檢測出了呼吸道合胞病毒，並認為該病毒在som的發病過程中有重要作用。周梁等^［3］采用pcr方法，在34耳mee標本中檢測到10耳(29%)巨細胞病毒dna陽性。提示在som的發病中，有病毒參與發病是無疑的，但何種病毒起主導作用尚難定論。王錦玲等^［4］認為腺樣體肥大導致咽鼓管功能狀態改變，腺樣體內窩藏細菌及病毒引起咽鼓管及中耳感染。

　　內毒素是革蘭氏陰性細菌細胞壁上的脂多糖衍生物，水解蛋白酶主要由白細胞分泌。demaria等^［5］認為內毒素誘導中耳腔局部腫瘤壞死因子(tnf)的產生。國外其他學者通過對中耳滲出液在無菌條件下進行試驗分析，認為內毒素能夠促進白細胞滲入中耳。白細胞釋放水解蛋白酶損傷中耳粘膜，影響其愈合^［6］。

　　鼻腔感染作為引起咽鼓管障礙的可能原因之一，已有人通過各種方法在人體對其進行研究，這包括鼻腔組胺誘發試驗、鼻腔病毒接種試驗等。學者們用各種不同的方法測定咽鼓管功能的變化，認為正常人在上呼吸道有炎症時，細菌或病毒作用均可使咽鼓管功能受到損害^［7］。mee與咽鼓管炎症有密切關系。在發病早期，咽鼓管因炎症反應而腫脹，杯狀細胞興奮性增強，腺體分泌增加，纖毛運動機能減低或消失，使液體潴留，故感染在整個疾病的發生、發展及轉歸過程中起重要作用^［8］。

　　2　炎性介質　對mee的檢測還發現了大量炎症介質，如組織胺、5-羟色胺、緩激肽、花生四烯酸代謝產物、血小板激活因子(paf)等，且發現它們在mee濃度明顯高於血漿水平。rhee^［9］利用血小板激活因子成功誘發som模型，提示炎症介質在som的發病機理中起重要

　　作用。組織胺是一種潛在的化學炎性介質，影響平滑肌的收縮功能，使血管的通透性增加，paf使平滑肌收縮，刺激多形核中性粒細胞、單核細胞的聚集、化學趨化性、釋放顆粒。高濃度的組織胺可使咽鼓管的開放壓力增高，阻力增高；低濃度的paf使咽鼓管的順應性降低，paf抑制咽鼓管粘膜上纖毛細胞的顫動。總之，炎性介質令血管通透性的增加，管腔中的粘液增多，粘液毯中的表面活性物質減少，抑制纖毛粘液運輸系統的功能，使咽鼓管的清除、通氣功能受到影響^［10］。

　　3　細胞因子的免疫調節　細胞因子是一種糖蛋白，具有多種生物活性，其中腫瘤壞死因子(tnf)和干擾素(inf)具有抗病毒活性，白細胞介素1、6、8(il-1、6、8)和tnf等具有炎症介導活性。yellon等證實了兒童的中耳滲出液中有il-1、il-2、il-6、il-8、tnf-α、γ-干擾素(inf-γ)和粒細胞單核細胞-集落刺激因子(gm-csf)的存在。ball等^［11］利用酶聯免疫法研究內毒素誘導的mee中tnf和il-1的作用，結果提示tnf而不是il-1，是脂多糖誘導的mee的介質。一般認為il-6主要參與機體防御反應，tnf-α在低水平具有保護作用，高水平則表現為損害效應^［12］。謝明等^［13］采用酶聯免疫吸附試驗(elisa)法，測定som患者中耳滲出液中il-6和tnf-α濃度，結果提示不同的細胞因子所起的作用不同，早期滲出液中以保護性體液介質為主，如il-6的高表達，il-6可抑制tnf-α產生，因而早期時tnf-α表現為低表達。它們參與了機體的防御反應，有助於病原體及其產物的消除，在病程的後期，隨著原致病因素的削弱或消失，il-6的產生減少，濃度下降，並解除了對tnf-α的抑制作用，tnf-α的產生增多。另外，有研究表明滲出液中其它的體液介質，如免疫復合物、il-2、血小板激活因子(paf)等，均可誘導和促進tnf-α的產生。各種體液介質的相互作用構成了復雜的網絡體系，從而使原始的反應增強，導致tnf-α濃度進一步升高。由此可推測在som的轉歸過程中，免疫機制起重要的作用，在急性som的發病中，病原體的作用在於觸發中耳炎症的形成，一旦炎症反應誘發，即可循自身規律通過各種細胞因子的相互促進或抑制，而致使炎症反應持續。

　　4　no的炎症及免疫調節作用　no是一種無機小分子，是由no合酶(nos)催化l-精氨酸而生成，普遍存在於脊椎動物各種細胞內。1989年moncada發現血管內皮細胞產生的血管舒張因子(edrf)的本質即no。研究證明，絕大部分炎症或自身免疫病灶都有許多被激活的巨噬細胞，它們可以分泌大量no，介導細胞毒性及免疫功能。no增強機體的免疫防御功能是通過作用於微生物體內的關鍵代謝酶，使其失活而發揮抑制和殺傷作用^［14］。缺乏inos基因的小鼠在感染利什曼原蟲時出明顯增強的th1型免疫反應，提示no抑制特異性細胞免疫反應^［15］，抑制th1細胞的增殖^［16］。no與細胞因子的相互作用在免疫調節中起到重要作用。巨噬細胞在低濃度脂多糖(lps)和ifn-γ的作用下no合成增加，tnf-α作為inos的激活劑，也可增加no的合成^［17］，而大量il-8能通過抑制inos活性而減少no的產生^［18］。rose等^［19］利用小鼠som模型發現no介導som中lps誘導的粘蛋白分泌，提出慢性som粘蛋白分泌是no介導的lps與多種細胞因子(如il-1β、il-2、il-6、il-8、tnf)相互作用的結果。

　　5　變態反應　變態反應在som發病機理中起一定作用的觀點繼續為新近的研究所支持，現已觀察到的變態反應與som的關系中是由鼻及鼻咽粘膜肥大細胞、其它炎性細胞和上皮細胞分泌釋放的炎性介質、細胞因子及集落刺激因子所介導的。這些物質通過某種機制，如直接產生局部損傷或誘發神經、血管介導和咽鼓管開放壓力及中耳血流量變化等，引起咽鼓管阻塞，阻塞時間稍長則中耳腔呼吸氣中氮被吸收，幾天後中耳腔內便形成持續的負壓，進而導致中耳滲出^［20］。

　　變態反應引起的咽鼓管阻塞並不直接與分泌性中耳炎的發生有關。但它使中耳纖毛運動清除中耳滲出物的功能發生障礙，故可延遲中耳滲出物的排除。流行病學調查也發現，有變態反應史的兒童中耳滲出的持續時間比無變態反應史的兒童明顯延長。上呼吸道病毒感染，包括呼吸道合胞病毒以及其它呼吸道病毒如鼻病毒、腺病毒甚至疱疹病毒的感染，都能引起ige介導反應。在有變態反應家族史的患者，更易發生這種反應，某些潛伏在鼻咽部的病毒，一旦被激活，能誘發ige介導超敏反應，而這種ige介導反應發生在鼻咽部，極易影響咽鼓管。病毒除引起超敏反應外，尚可降低粒細胞及淋巴細胞的功能，並對纖毛運動有顯著抑制作用。所有這些作用都將導致咽鼓管阻塞與粘液分泌增多以及隨之而來的通氣與引流功能障礙^［20］。一般認為以ⅰ型、ⅲ型變態反應為多見。

　　綜上所述，免疫反應是som最主要的致病因素，隨著免疫學的發展，人們對som發病機理的認識將更加深入。

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(1998-12-30收稿　1999-05-20修回)